深夜，校园一片寂静，但厦大的椭圆形大楼灯火通明。这是国家传染病诊断试剂和疫苗工程技术中心普通的一天。每周工作6天，每天工作12个小时以上，是夏宁邵教授和团队成员的常态工作。他们争分夺秒，一项重要任务就是与人乳头瘤病毒(人乳头瘤病毒)赛跑。
说起人乳头瘤病毒，相信很多人都不陌生。宫颈癌威胁女性健康，持续的人乳头瘤病毒感染是该疾病的核心原因。长期以来，虽然HPV疫苗已经问世，但由于进口疫苗价格垄断、供应量有限，国内普及率一直很低。
2019年，夏宁邵团队与万泰生物合作研发的首个国产HPV疫苗(俗称宫颈癌疫苗)欣可宁上市，打破了进口疫苗的长期垄断，使中国成为继美英之后全球第三个实现宫颈癌疫苗自主供应的国家。更难得的是，3针国产HPV疫苗的总费用只有进口疫苗价格的一半多。
锁定大肠杆菌生产人用疫苗
这场长达18年的疫苗之战异常艰难。
此前，世界主流的基因工程疫苗都采用酵母细胞、昆虫细胞或哺乳动物细胞等真核细胞作为疫苗制备的表达系统，因为它们与人类细胞结构接近，在技术上便于人类病原体的基因表达和蛋白质修饰。
但这种方式技术壁垒高，核心技术被国外垄断。如何另辟蹊径，脱颖而出？
无数次尝试，无数次失败。经过多次重复实验，邵霞的团队终于找到了成功的机会。他们将目光投向了一种众所周知的细菌，大肠杆菌——。
“与仿制药不同，我们开辟了一条全新的技术路线。它不仅绕过了国际制药巨头的专利壁垒，也为全世界的疫苗研究和生产贡献了一个优质低价的选择。”谈及辛可宁的创新，疫苗研发团队主要成员、厦门大学国家传染病诊断与疫苗工程技术中心副主任张军自豪地告诉科技日报记者。
该团队在疫苗方面取得突破的关键是以大肠杆菌为人类疫苗生产的工程细胞，创建了全球首个原核表达病毒样颗粒疫苗技术体系。张军介绍，大肠杆菌作为表达系统，具有独特的优势，制备简单，成本低廉。虽然研发阶段门槛很高，但一旦实现技术突破，很容易大规模复制生产，可以大大提高疫苗的可及性。
在疫苗研发初期，很多学术界和工业界的人都以怀疑的眼光看待夏宁邵团队的研究，尤其是当他们得知要用大肠杆菌表达复杂的人乳头瘤病毒蛋白时，认为“几乎不可能”。
“创新一定是前人没有走过的路。当然，我们的坚持不是盲目的。一系列符合预期的初步实验数据坚定了我们走这条路线的决心。”张军说。
每个环节都经历无数次试错
大肠杆菌可以用来生产人类疫苗吗？这是让团队受到质疑的根本问题。
重组蛋白的表达是基因工程疫苗生产过程中的关键环节。研究人员要将带有病原体的基因片段转移到合适的细胞中，使其表达蛋白质抗原，然后纯化，制成疫苗。
大肠杆菌是原核生物，后期的基因改造和蛋白纯化复性都非常困难。
有数百种具有复杂蛋白质结构的人乳头瘤病毒。大肠杆菌表达的抗原需要组装成类似于天然病毒的病毒样颗粒，才能发挥疫苗的作用。抗原制备的关键是准确配对候选抗原蛋白的半胱氨酸残基，形成正确的二硫键和正确构象的五聚体。团队用了15年时间，突破了从候选抗原蛋白到病毒样颗粒的全链条关键技术。
团队成员李少伟回忆说，在疫苗的关键阶段，他们花了几个月的时间，从厦大医院宫颈病变患者身上克隆了用于疫苗研发的人乳头瘤病毒L1基因，然后在大肠杆菌中表达，获得了类似人乳头瘤病毒的病毒颗粒，取得了很大进展。然而，在疫苗技术发展的过程中，遇到了一个“昂贵”的生产技术问题。参与研究的学生卡在关键点，“崩溃哭泣”，然后“默默收起情绪”，继续实验。
“最初几年，我们团队很少发重磅论文，但大家不计个人得失，心甘情愿地付出。”张军介绍，基于严谨的实验数据和科学的论证，团队屏蔽了“噪音”，潜心研究，坚持以大肠杆菌原核细胞系统为研究对象。
;"> “疫苗研制阶段，每个环节都经历了无数次试错，大家沮丧、失落，再重整旗鼓。创新没有神话，唯有拿出坚实的科学数据，真正解决技术问题，才能赢得同行的认可。”张军说。首支走出国门的HPV疫苗
椭圆楼者，“进取”之谓也，“创新”之谓也。
上万名志愿者、医务人员、研究者参与，上万次实验、失败再尝试……就这样，HPV疫苗从立项研制到最终上市，走过了18个春秋。
如今，馨可宁不仅实现了国内量产，还获得世界卫生组织PQ认证和摩洛哥、尼泊尔的上市许可，成为首支走出国门的HPV疫苗。基于这套自主创新的技术线路，中国有望在未来研制更多更为复杂的疫苗。
夏宁邵带领团队不断突破重重技术挑战。回首走过的路，每一支疫苗的研发过程都跨越10年以上，但团队的脚步从未停歇。
“进口疫苗价格昂贵，质优价廉的国产HPV疫苗是我国重大的民生需求。”夏宁邵表示，“也许有人认为我们总能把握住前沿方向，但我们现有的成果依靠的不是天赋，而是耐心与毅力。”
眼下，第二代九价宫颈癌疫苗正开展Ⅲ期临床试验，第三代宫颈癌疫苗（二十价）已实现技术突破……
党的二十大报告提出，坚持面向世界科技前沿、面向经济主战场、面向国家重大需求、面向人民生命健康，加快实现高水平科技自立自强。“面向国家重大需求、面向人民生命健康，是我们团队始终如一的科研初心。”谈起下一步的打算，夏宁邵说，“创新之路有许多种选择方向，我们选择的每个项目都会是持久战。支撑我们的精神信仰，是为人民群众谋求健康福祉的理想，以及对病毒免疫之路的不竭探索！”
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