11月27日，杨、等三位科学家分别被授予2022年未来科学奖生命科学奖、材料科学奖、数学和计算机科学奖。未来科学奖旨在奖励原创基础科学研究。到目前为止，包括袁隆平和石在内的27位科学家获得了奖项。

党的二十大报告提出：“坚持面向世界科技前沿、经济主战场、国家重大需求、人民生命健康，加快实现高水平科技自立。”为深入贯彻党的二十大精神，弘扬科学家精神，本报记者深入采访了获得2022年未来科学奖的和杨，介绍了他们勇攀高峰、奋力奉献的创新故事。李文辉的故事刊登在这一期上。

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人物名片

李文辉：北京生命科学研究所高级研究员，清华大学生物医学交叉研究所教授。1971年出生于甘肃，2001年获得北京协和医学院博士学位，后赴美国哈佛大学医学院做分子病毒学领域的博士后研究。2007年回国，加入北生所，致力于乙肝、丁肝等病毒感染的研究和抗乙肝、抗新冠肺炎候选药物的开发。2021年获得世界乙肝研究和治疗最高奖——“巴鲁克布隆伯格奖”，2022年获得未来科学奖生命科学奖。

“对不起，让你久等了。最近有点忙，早上起来就停不下来。”11月23日晚9点，李文辉(上图，北京生命科学研究所提供)终于回拨了记者的电话。他一边吃，一边说：“几件事都很顺利。”

从2011年冬天第一次采访开始，记者就知道“忙”是他的日常。这几年，他一直处于“几件事”并行的状态。

关于乙肝病毒入侵人体的“路线图”越来越清晰，相关成果正在验证中；他和爱人北生所生物制品中心主任隋建华研发出乙肝、丁肝原候选药物HH-003，临床研究迎来重要节点；由他和隋建华等同事开发的全谱抗新冠肺炎候选药物HH-120的临床研究已进入冲刺阶段.

知难而进：破解多年未解的世界科学难题

北京生命科学研究所(以下简称“北生所”)所长王晓东至今还记得2007年秋天刚回国时与李文辉的一次对话：

“我想研究HBV受体，这是这个领域一个非常困难但又迫切的问题。”

“我一直支持科学家做最困难、最有价值的研究。只要这个课题有价值，就不应该害怕困难和风险。研究所会全力支持你的！”

“受体”是指宿主细胞表面的一种分子，病毒只有与这种分子结合后才能进入宿主细胞。寻找HBV受体是深入研究病毒感染机制和开发治疗药物的关键步骤。选题后，李文辉首先带领学生收集和研究国内外发表的论文，寻找“线索”。2008年春，他们从云南买了——只树鼩，这两种看起来像松鼠的小型灵长类动物，并与何、等博士生一起，试图喂养它们。原来HBV只感染人类和树鼩等。当时树鼩只能作为动物研究模型。

之后，他们探索建立并优化了乙肝病毒体外感染模型。在北生所高通量测序中心蔡涛博士的帮助下，建立了树鼩肝细胞基因表达图谱。

而基础研究体系逐渐建立，他们开始在树鼩肝细胞中寻找可能与HBV结合的蛋白质。何、高振超、徐光伟、等团队成员夜以继日地工作，运用复合抑制、定向搜索、交叉捕获等多种方法，HBV感染的分子图像从黑暗中显现出明亮的光。经过综合研判，李文辉团队兵分两路：一路由颜欢博士领衔，用“钩”来“钓”；另一块肉

李文辉的压力可想而知。但是经验告诉他，他们已经到了黎明前最黑暗的时刻。他对大家说：“受体肯定是存在的，只是很隐蔽。既然已经走了这么远，为什么不更进一步？”

“最后找不到怎么办？”一个学生问。“重大科学发现是经过几代甚至几代科学家的探索才取得的。如果我们尽力了，失败了也不会后悔。”他转过头，“我们其实离目标不远了。如果我们放弃了，最后让别人发现了，大家会后悔吗？”大家听后，都全力以赴去探索.

此时，隋建华也回国加入北生所。她和颜欢等人创造性地改进了“鱼钩”，继续寻找“小金鱼”。

2012年1月7日午夜过后，在蛋白质组中心主任陈涉的帮助下，团队成员景宜通过质谱分析，在众多外形相似的“鱼”中，鉴定出了可能的“小金鱼”。1月11日凌晨，首次验证结果显示，这条“小金鱼”——钠离子-牛磺胆酸协同转运体(NTCP)很可能就是受体。此时已近春节。颜欢、钟、徐光伟等。放弃回家过年，继续和李文辉、隋建华一起攻关。2012年1月27日第五天，凌晨2点，颜欢得到了一个关键的结果：将受体导入不能被丁型肝炎病毒(简称HDV，是HBV的卫星病毒，两者共用一个受体)感染的肝癌细胞，实现了感染。

之后他们尝试了各种方案，最终完成了HBV功能的验证和NTCP功能丧失在人肝细胞上的验证，充分证明了NTCP就是HBV和HD。

V特异性感染人类肝细胞的受体。2012年11月相关论文发表后，得到国际同行高度认可。

　　“我曾以为我们能够第一个发表这项研究成果，但是事实上你们赢得了这场赛跑。我们都将受益于此，尤其是那些患者。”HBV感染研究领域的国际顶尖专家、德国海德堡大学史蒂芬·伍本教授在给李文辉的电子邮件中说：“这一突出成果对HBV研究领域的影响不可低估，它将改变现行研究模式，可能帮助乙型肝炎治疗新药的发现而为乙型肝炎患者造福。”

　　研以致用：研发根治乙肝的原创药物

　　“你赶紧准备材料，送给国际同行做5年考核的评审。”文章发表后的一天中午，王晓东看到李文辉，笑着提醒他说，“只有过了国际评审，所里才能给你提级、涨工资、增加实验经费啊。”

　　“这个先放放吧，我还有更重要的事情要做。”李文辉说。找到HBV受体后，他一边带领学生继续深入研究乙肝慢性感染机制，一边与隋建华合作，根据已有研究成果，开发治疗乙肝、丁肝的创新药物。

　　“发现新知识当然重要，但更有意义的是把新知识转化为能治病的药。”李文辉说，目前用于乙肝治疗的药物均无法根治乙肝，必须开发全新药物。

　　在北京市科委支持下，李文辉、隋建华作为科学创始人，于2015年成立了华辉安健（北京）生物科技有限公司（以下简称“华辉安健”），全力开发新药。

　　经过数年攻关，他们开发的原创（FIRST—IN—CLASS）抗体药物HH—003，于2016年完成了HH—003临床前各种实验。李文辉介绍，HH—003是全球首个靶向乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1区的HBV中和抗体，可直接实现HBV与受体NTCP的阻断，打破HBV在肝脏中持续发生的感染和再感染过程，进而达到功能性治愈乙肝目标。

　　又经过几年努力，HH—003终于迎来研发里程碑：2018年6月14日，国家药品监督管理局药品审评中心受理了其临床研究申请。这时，距离他们发现HBV受体已过去了6年。

　　“进展确实有些慢。”李文辉解释说，“做药首先是科学问题，必须靠谱。HH—003是我们自主开发的全球原创药物，得不断摸索、完善、优化，一点也不能马虎。药是用来治病救人的，我们要对患者的健康负责，不能盲目抢时间、赶进度。”

　　“HH—003的安全性表现良好，所有入组的受试者都没有问题！”2019年1月的一天，李文辉给记者打来电话，语气少有的轻松，“由于是第一次用于人体，我前阵子觉都没睡好，直到看到北京协和医院做的Ⅰa期初步临床结果，心里的石头才落了地。”

　　2019年6月，HH—003先后在吉林大学附属第一医院和首都医科大学附属北京友谊医院启动Ⅰb期临床研究，测试药物的疗效及使用剂量。

　　“HH—003展现出良好的安全性和抗病毒活性。在免疫清除组受试者中，经HH—003每两周一次静脉注射，共3次给药后，明确观察到了HBV DNA及乙肝病毒表面抗原下降。”前不久，友谊医院教授贾继东在国际会议上报告了HH—003Ⅰb期临床研究的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效数据。

　　“从目前结果看，HH—003潜力不错。”李文辉说，Ⅱ期临床已于2021年9月在多所医院启动，进展都很顺利。“丁肝的临床结果也很不错，有可能是同类药里最好的。”

　　精益求精：开发高效全谱原创抗新冠药物

　　近两年李文辉之所以特别忙，是因为他给自己加了一个临时任务——开发抗新冠病毒新药。

　　早在2003年，在美国做博士后研究的李文辉在导师迈克·法赞和同事、隋建华的支持下，在世界上第一个找到了SARS的受体——血管紧张素转化酶2（英文简称ACE2，也是新冠病毒的受体）。同年6月，相关论文发表在《自然》杂志上。

　　新冠肺炎疫情发生后，李文辉意识到：新冠病毒突变在快速增加，感染后表现也呈现多样化。他找到王晓东说：“我们应该抓紧开发一种全谱性药物，以防万一。”王晓东很快从所里调剂了一笔专门经费，全力支持。就这样，李文辉和隋建华迅速投入抗新冠药物开发，在药物设计上精益求精：针对新冠病毒变异性强的特点，以其受体ACE2为靶点，设计特殊的药物分子结构，阻断它进入人体细胞的通道；充分考虑老年人、孕妇、哺乳期妈妈等人群用药安全，把直径40纳米的药物设计为雾状喷剂，通过雾化吸入或鼻喷雾剂形式，让药物只均匀覆盖在肺和上呼吸道表面……一年多后，他们成功实现了设计目标。临床前研究表明，HH—120的安全性与疗效非常理想，能应对各种变异病毒。

　　科技部和北京市对这项研究分别拨出专款支持。不过，和其他新药一样，HH—120临床开发耗资不菲，财政经费只是杯水车薪。而且，新冠病毒变化莫测，大家对药物研发意见不一。李文辉对同事们说：“不能只考虑钱的事儿，我们有责任也有能力研制以防万一的有效药物。”他们先后在国外、国内开展临床研究。

　　“现在终于差不多了。”李文辉在电话中说，在北京市和有关部门大力推动下，比雾化吸入型更方便、更高效的鼻喷雾型HH—120进展也很顺利，目前正在北京地坛医院等处加快推进，效果令人振奋。“有了这个防治利器，我们就不用慌了。”

　　“我这两年大量精力都花在抗新冠药物研发上，确实比较折腾。”李文辉说，“有价值的事情肯定是难的，但作为一名科研人员，用自己的研究成果去解决实际问题，是责任，也是幸运。”

　　《 人民日报 》（ 2022年11月28日 06 版）